І Н С Т Р У К Ц І Я

для медичного застосування препарату

ЦЕФЕПІМ

(CEFEPIME)

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви: цефепім; 1-[[(6R, 7R)-7-[2-(2-аміно-4-тіазоліл)гліоксиламідо]-2-карбокси-8-оксо-5-тіа-1-азабіцикло[4.2.0]окт-2-ен-3-іл] метил-1-метилпіролідину хлорид, 7²-(Z)-(O-метилоксим)моногідрохлоридмоногідрат;

основні фізико-хімічні властивості: порошок від білого до світло-жовтого кольору;

склад: 1 флакон містить цефепіму гідрохлориду еквівалентно 500 мг, або 1 000 мг, або

2 000 мг цефепіму.

Форма випуску. Порошок для приготування розчину для ін’єкцій.

Фармакотерапевтична група. Протимікробні засоби для системного застосування.

b-лактамні антибіотики. Код АТС J01D A24.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка

Цефепім пригнічує синтез ферментів стінки бактеріальної клітини і має широкий спектр дії щодо різних грампозитивних і грамнегативних бактерій. Цефепім високостійкий до гідролізу більшості b-лактамаз, має малу спорідненість відносно b-лактамаз, що кодуються хромосомними генами, і швидко проникає в грамнегативні бактеріальні клітини.

Цефепім активний щодо нижченаведених мікроорганізмів.

Грампозитивні аероби:

Staphylococcus aureus та Staphylococcus epidermidis (включаючи їх штами, що продукують
b-лактамазу); інші штами стафілококів, включаючи S. hominis, S. saprophyticus; Streptococcus pyogenes (стрептококи групи А); Streptococcus agalactiae (стрептококи групи В); Streptococcus pneumoniae (включаючи штами із середньою стійкістю до пеніциліну - МПК від 0,1 до 1 мкг/мл); інші b-гемолітичні стрептококи (групи C, G, F), S. bovis (група D), стрептококи групи Viridans (більшість штамів ентерококів, наприклад Enterecoccus faecalis, і стафілококи, які резистентні до метициліну, резистентні до більшості цефалоспоринових антибіотиків, включаючи цефепім.)

Грамнегативні аероби:

Pseudomonas spp., включаючи P. aeruginosa, P. putida, P. stutzeri; Escherichia coli, Klebsiella spp., включаючи K. pneumoniae, K. oxytoca, K. ozaenae; Enterobacter spp., включаючи E. cloacae, E. aerogenes, E. sakazakii; Proteus spp., включаючи P. mirabilis, P. vulgaris; Acinetobacter calcoaceticus (subsp. anitratus, lwoffi); Aeromonas hydrophila; Capnocytophaga spp.; Citrobacter spp., включаючи C. diversus, C. freundii; Campylobacter jejuni; Gardnerella vaginalis; Haemophilus ducreyi; H. influenzae (включаючи штами, що продукують β-лактамазу); H. parainfluenzae; Hafnia alvei; Legionella spp.; Morganella morganii; Moraxella catarrhalis (Branhamella catarrhalis) (включаючи штами, що продукують b-лактамазу); Neisseria gonorrhoeae (включаючи штами, що продукують b-лактамазу); N. meningitidis; Pantoea agglomerans (відомий як Enterobacter agglomerans); Providencia spp. (включаючи P. rettgeri, P. stuartii); Salmonella spp.; Serratia (включаючи S. marcescens, S. liquefaciens); Shigella spp.; Yersinia enterocolitica.

(Цефепім неактивний щодо багатьох штамів Xanthomonas maltophilia і Pseudomonas maltophilia.)

Анаероби:

Bacteroides spp., включаючи B. melaninogenicus та інші мікроорганізми ротової порожнини, що належать до Bacteroides; Clostridium perfringens; Fusobacterium spp.; Mobiluncus spp.; Peptostreptococcus spp.; Veillonella spp.

(Цефепім неактивний щодо Bacteroides fragilis і Clostridium difficile.)

Фармакокінетика

Середні концентрації цефепіму у плазмі крові у дорослих здорових чоловіків через різний час після одноразового внутрішньовенного (в/в) і внутрішньом’язового (в/м) введення наведені у таблиці.

Середні концентрації цефепіму в плазмі (мкг/мл)

Доза цефепіму	0,5 год	1 год	2 год	4 год	8 год	12 год
500 мг в/в	38,2	21,6	11,6	5,0	1,4	0,2
1 г в/в	78,7	44,5	24,3	10,5	2,4	0,6
2 г в/в	163,1	85,8	44,8	19,2	3,9	1,1
500 мг в/м	8,2	12,5	12,0	6,9	1,9	0,7
1 г в/м	14,8	25,9	26,3	16,0	4,5	1,4
2 г в/м	36,1	49,9	51,3	31,5	8,7	2,3

У сечі, жовчі, перитонеальній рідині, слизовому секреті бронхів, мокротинні, простаті, апендиксі та жовчному міхурі також досягаються терапевтичні концентрації цефепіму.

У середньому період напіввиведення цефепіму з організму становить блізько 2 годин. У здорових людей, що одержували дози до 2 г внутрішньовенно з інтервалом 8 годин протягом 9 днів, не спостерігалася кумуляція препарату в організмі.

Цефепім метаболізується в N-метилпіролідин, який швидко перетворюється в оксид N-метилпіролідину. Середній загальний кліренс становить 120 мл/хв. Цефепім виділяється майже виключно за рахунок ниркових механізмів регуляції - головним чином шляхом гломерулярної фільтрації (середній нирковий кліренс становить 110 мл/хв). У сечі виявляється приблизно 85% введеної дози у вигляді незміненого цефепіму, 1 % N-метилпіролідину, близько 6,8% оксиду N-метилпіролідину та близько 2,5% епімеру цефепіму. Зв'язування цефепіму з білками плазми становить менше 19% і не залежить від концентрації препарату в сироватці крові.

Для хворих старше 65 років з нормальною функцією нирок не потрібне коригування дози препарату Цефепім, незважаючи на меншу величину ниркового кліренсу в порівнянні з таким у молодих хворих.

Дослідження, проведені на хворих з різним ступенем ниркової недостатності, продемонстрували збільшення періоду напіввиведення з організму. У середньому період напіввиведення у хворих з тяжкими порушеннями функції нирок, що потребують лікування діалізом, становить 13 годин при гемодіалізі і 19 годин при перитонеальному діалізі.

Для хворих з аномальною функцією нирок доза повинна підбиратися індивідуально.

Фармакокінетика цефепіму у хворих з порушеною функцією печінки або муковісцидозом не змінена. Коригування дози для таких хворих не потрібно.

Показання для застосування. Інфекції, спричинені чутливими до препарату мікроорганізмами.

- Інфекції нижніх дихальних шляхів.

- Інфекції сечовивідних шляхів (як ускладнені, так і без ускладнень).

- Інфекції шкіри та м’яких тканин.

- Інтраабдомінальні інфекції, включаючи перитоніт та інфекції жовчних шляхів.

- Гінекологічні інфекції.

- Септицемія.

- Фебрильна нейтропенія.

- Бактеріальний менінгіт.

Для ідентифікації мікроорганізму-збудника (збудників) і визначення чутливості до цефепіму слід зробити відповідні тести. Однак Цефепім може застосовуватись у формі монотерапії ще до ідентифікації мікроорганізму-збудника, тому що має широкий спектр антибактеріальної дії щодо грампозитивних і грамнегативних мікроорганізмів. У хворих із ризиком змішаної аеробно/анаеробної (включаючи Bacteroides fragilis) інфекції до ідентифікації збудника можна починати лікування препаратом Цефепім у комбінації з препаратом, що впливає на анаероби.

Спосіб застосування та дози.

Звичайне дозування для дорослих і дітей з масою тіла більше 40 кг становить 1 г, що вводять внутрішньовенно або внутрішньом’язово з інтервалом 12 годин. Звичайна тривалість лікування становить 7 - 10 днів; тяжкі інфекції можуть потребувати більш тривалого лікування.

Однак дозування і шлях введення варіюють залежно від чутливості мікроорганізмів-збудників, ступеня тяжкості інфекції, а також функціонального стану нирок хворого.

Рекомендації стосовно дозування препарату Цефепім для дорослих наведені в таблиці.

Інфекції сечовивідних шляхів, легкі та середньої тяжкості	500 мг -1 г в/в або в/м	Кожні 12 годин
Інші інфекції, легкі та середньої тяжкості	1 г в/в або в/м	Кожні 12 годин
Тяжкі інфекції	2 г в/в	Кожні 12 годин
Дуже тяжкі та загрозливі для життя інфекції (у тому числі бактеріальний менінгіт)	2 г в/в	Кожні 8 годин

Для профілактики можливих інфекцій при проведенні хірургічних операцій. За 60 хвилин до початку хірургічної операції дорослим вводиться 2 г препарату внутрішньовенно протягом 30 хвилин. По закінченні вводиться додатково 500 мг метронідазолу внутрішньовенно. Розчини метронідазолу не слід вводити одночасно з препаратом Цефепім. Систему для інфузії перед введенням метронідазолу слід промити.

Під час тривалих (більше 12 годин) хірургічних операцій через 12 годин після першої дози рекомендується повторне введення рівної дози препарату Цефепім з подальшим введенням метронідазолу.

Діти від 1 до 2 місяців. Тільки за життєвими показаннями 30 мг/кг маси тіла кожні 12 або 8 годин.

Діти від 2 місяців. Максимальна доза для дітей не повинна перевищувати рекомендовану дозу для дорослих. Звичайна рекомендована доза для дітей, що мають масу тіла до 40 кг, у разі ускладнених або неускладнених інфекцій сечових шляхів (включаючи пієлонефрит), неускладнених інфекцій шкіри, пневмонії, а також у разі емпіричного лікування фебрильної нейтропенії становить 50 мг/кг кожні 12 годин (хворим на фебрильну нейтропенію та бактеріальний менінгіт - кожні 8 годин). Звичайна тривалість лікування становить 7 – 10 днів, тяжки інфекції можуть вимагати більш тривалого лікування.

Порушення функції нирок. У хворих з порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну менше 30 мл/хв) доза препарату Цефепім повинна бути скоригована. Вихідна доза препарату Цефепім повинна бути такою ж, як і для хворих з нормальною функцією нирок. Рекомендовані підтримуючі дози Цефепіму наведені в таблиці.

Кліренс креатиніну (мл/хв)	Підтримуючі дози, що рекомендуються
> 60	Звичайне дозування адекватне тяжкості інфекції (див. попередню таблицю), коригування дози не потрібно
	2 г кожні 8 годин	2 г кожні 12 годин	1 г кожні 12 годин	500 мг кожні 12 годин
30 - 50	Коригування дози відповідно кліренсу креатиніну.
	2 г кожні 12 годин	2 г кожні 24 години	1 г кожні 24 години	500 мг кожні 24 години
11 - 29	2 г кожні 24 години	1 г кожні 24 години	500 мг кожні 24 години	500 мг кожні 24 години
<10	1 г кожні 24 години	500 мг кожні 24 години	250 мг кожні 24 години	250 мг кожні 24 години

Якщо відома тільки концентрація креатиніну в сироватці крові, тоді кліренс креатиніну можна визначати за наведеною нижче формулою.

Чоловіки:

Маса тіла (кг) ´ (140 - вік)

Кліренс креатиніну (мл/хв) = ---------------------------------------------------;

72 ´ креатинін сироватки (мг/дл)

Жінки:

Кліренс креатиніну (мл/хв) = вищенаведене значення ´ 0,85.

При гемодіалізі за 3 години виділяється з організму приблизно 68 % від дози препарату. По завершенні кожного сеансу діалізу необхідно вводити повторну дозу, що дорівнює вихідній дозі. При безперервному амбулаторному перитонеальному діалізі препарат можна використовувати у вихідних нормальних рекомендованих дозах 500 мг, 1 або 2 г, залежно від тяжкості інфекції з інтервалом між дозами 48 годин.

Дітям при порушеній функції нирок рекомендується зменшення дози або збільшення інтервалу між введеннями, як показано вище у таблиці.

Введення препарату. Цефепім можна вводити внутрішньовенно або за допомогою глибокої внутрішньом’язової ін'єкції у велику м'язову масу (наприклад у верхній зовнішній квадрант сідничного м'яза - gluteus maximus).

Внутрішньовенне введення. Внутрішньовенний шлях введення кращий для хворих з тяжкими або загрозливими для життя інфекціями.

При внутрішньовенному способі введення Цефепім розчиняють у 5 мл або 10 мл стерильної води для ін'єкцій, у 5% розчині глюкози для ін'єкцій або 0,9 % розчині натрію хлориду, як зазначено в наведеній нижче таблиці. Вводять внутрішньовенно, повільно, протягом 3 - 5 хвилин або через систему для внутрішньовенного введення.

Внутрішньом’язове введення. Цефепім можна розчиняти в стерильній воді для ін'єкцій, 0,9% розчині натрію хлориду для ін'єкцій, 5% розчині декстрози для ін'єкцій, бактеріостатичній воді для ін'єкцій з парабеном або бензиловим спиртом, 0,5% або 1% розчині лідокаїну гідрохлориду в концентраціях, що наведені нижче в таблиці.

	Об'єм розчину для розведення (мл)	Приблизний об'єм одержаного розчину (мл)	Приблизна концентрація цефепіму (мг/мл)
Внутрішньовенне введення 500 мг/флакон 1 г/флакон 2 г/флакон	5 10 10	5,6 11,3 12,5	100 100 160
Внутрішньом’язове введення 500 мг/флакон 1 г/флакон	1,3 2,4	1,8 3,6	280 280

Як і інші парентеральні лікарські препарати, приготовлені розчини препарату перед введенням повинні перевірятися на відсутність механічних включень.

Побічна дія.

Цефепім звичайно добре переноситься, однак можливі

- гіперчутливість: висип, свербіж, підвищення температури;

- шлунково-кишковий тракт: пронос, нудота, блювання, запор, біль у животі, диспепсія;

- серцево-судинна система: біль за грудниною, тахікардія;

- дихальна система: кашель, біль у горлі, задишка;

- центральна нервова система: головний біль, запаморочення, безсоння, парестезії, неспокій, сплутаність свідомості, судоми;

- інше: астенія, пітливість, вагініт, периферичні набряки, болі в спині, лейкопенія, нейтропенія, збільшення протромбінового часу;

- анафілактичні реакції.

Місцеві реакції в точці внутрішньовенного вливання (флебіти і запалення) відмічалися в 3,3% хворих при внутрішньом’язовому введенні запалення або болі в точці ін'єкції спостерігалися в 1,5% хворих.

Відхилення показників лабораторних аналізів від норми.

Побічні ефекти мали транзиторний характер. Збільшення рівня аланінамінотрансферази, аспартатамінотрансферази, лужної фосфатази, загального білірубіну, анемія, еозинофілія, збільшення протромбінового часу або парціального тромбопластичного часу і позитивний результат тесту Кумбса без гемолізу. Тимчасове збільшення азоту сечовини крові і/або креатиніну сироватки і транзиторна тромбоцитопенія відмічалися менш ніж в 0,5% хворих. Також відмічалися транзиторна лейкопенія і нейтропенія.

Протипоказання.

Цефепім протипоказаний хворим з реакціями негайної гіперчутливості до цефепіму або
L-аргініну, а також до антибіотиків цефалоспоринового класу, пеніцилінів або інших
b-лактамних антибіотиків. Діти до 2 місяців.

Передозування.

Симптоми. У випадку значного передозування можуть виникнути енцефалопатія, судоми.

Лікування. При значному перевищенні рекомендованих доз, особливо у хворих із порушеною функцією нирок, застосування діалізу прискорить видалення цефепіму з організму; при цьому гемодіаліз має перевагу над перитонеальним діалізом (малоефективний).

Особливості застосування. Необхідно точно визначити, чи відмічалися раніше у хворого реакції гіперчутливості негайного типу на цефепім, цефалоспорини, пеніциліни або інші b-лактамні антибіотики. Антибіотики слід призначати з обережністю всім хворим з будь-якими формами алергії, особливо на лікарські препарати. При появі алергічної реакції застосування препарату треба припинити. Серйозні реакції гіперчутливості негайного типу можуть вимагати застосування адреналіну та інших форм терапії.

При використанні практично всіх антибіотиків широкого спектра дії спостерігалися випадки псевдомембранозного коліту. Тому важливо враховувати цей діагноз у випадку виникнення діареї під час лікування препаратом Цефепім. Легкі форми коліту можуть минати після прийому препарату; помірні або тяжкі стани можуть потребувати спеціального лікування.

Як і щодо інших антибіотиків, застосування препарату Цефепім може призводити до колонізації нечутливою мікрофлорою. При розвитку суперінфекцій під час лікування необхідно застосування відповідних заходів.

Вагітність і лактація. Адекватні і добре контрольовані дослідження серед вагітних не проводилися. Препарат слід застосовувати під час вагітності тільки під наглядом лікаря і тільки за життєвими показаннями. Цефепім проникає у грудне молоко в дуже низьких концентраціях. Однак у період лактації слід з обережністю застосовувати Цефепім.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Застосовуючи високі дози аміноглікозидів одночасно з препаратом Цефепім, слід уважно стежити за функцією нирок через потенційну нефротоксичність та ототоксичність аміноглікозидних антибіотиків. Нефротоксичність відмічалася після одночасного застосування інших цефалоспоринів з діуретиками, такими як фуросемід.

Цефепім концентрацією від 1 до 40 мг/мл сумісний з такими парентеральними розчинами: 0,9% розчин натрію хлориду для ін'єкцій; 5% і 10% розчини глюкози для ін'єкцій; розчин 6М натрію лактату для ін'єкцій, розчин 5% глюкози і 0,9% натрію хлориду для ін'єкцій; розчин Рингера з лактатом і 5% розчином декстрози для ін'єкцій.

Щоб уникнути можливої лікарської взаємодії з іншими препаратами, розчини препарату Цефепім (як і більшості інших b-лактамних антибіотиків) не повинні одночасно вводитися з розчинами метронідазолу, ванкоміцину, гентаміцину, тобраміцину сульфату і нетилміцину сульфату. У разі призначення препарату Цефепім із зазначеними препаратами треба вводити кожний антибіотик окремо.

Умови та термін зберігання. ЗБЕРІГАТИ В НЕДОСТУПНОМУ ДЛЯ ДІТЕЙ МІСЦІ.

Зберігати при температурі не вище 25 °С у захищеному від світла місці. Приготовлені розчини препарату для внутрішньом’язових і внутрішньовенних ін'єкцій стабільні протягом 24 годин при кімнатній температурі або 7 днів при зберіганні в холодильнику (2 - 8 °С).

Термін придатності - 2 роки.

Умови відпуску. За рецептом.

Упаковка.

По 500 мг, або 1 000 мг, або 2 000 мг порошку у флаконі. По 1 флакону в картонній пачці.

Виробник. ТОВ “Фармацевтична компанія “Здоров’я”.

Адреса. 61013, Україна, м. Харків, вул. Шевченка, 22.